表观遗传学：我们抗击癌症的游戏规则改变者

表观遗传变化的解释及其与遗传变化的区别

表观遗传变化是影响基因表达而不改变潜在 DNA 序列的修饰。与遗传变化（突变）不同，这些变化不涉及 DNA 核苷酸序列的变化。相反，它们影响细胞读取基因的方式。

将基因变化视为书中文字的改变，改变了基本的故事。另一方面，表观遗传变化可以看作是本书页边空白处的注释。它们不会改变词语，但会影响它们的解释方式，从而影响故事的理解方式。

关键的表观遗传过程，例如 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA

• DNA甲基化

  这是最常研究的表观遗传修饰。它涉及将甲基（与三个氢原子相连的碳原子，CH3）添加到 DNA 分子中，通常添加在胞嘧啶上，然后是鸟嘌呤，该点称为 CpG 位点。当甲基附着在基因中的特定位点时，它们可以阻止该基因的表达。

• 组蛋白修饰

  细胞中的 DNA 包裹在称为组蛋白的蛋白质周围。它们一起形成一种称为染色质的结构。 DNA 的包裹方式会影响细胞是否可以读取基因。如果染色质开放且松散，则可能发生基因表达。如果它很紧，就会阻止基因表达。组蛋白修饰（例如乙酰化、甲基化和磷酸化）可以改变染色质的形状，从而调节基因表达。

• 非编码 RNA (ncRNA)

  尽管这些分子不编码蛋白质，但它们在控制基因表达方面发挥着重要作用。研究最多的 ncRNA 类型之一是 microRNA (miRNA)，这是一种微小的 RNA 链，可以与信使 RNA (mRNA) 结合，阻止它们制造蛋白质，从而影响基因表达。其他类型的 ncRNA 可以影响染色质的结构方式，从而控制哪些基因可以表达。

这些过程如何影响基因表达

• DNA甲基化

  甲基化通常起到抑制基因转录的作用。当基因因甲基化而沉默时，就像在门上贴上请勿打扰的标志一样。读取基因所需的机器收到停止继续进行的信号，因此不会产生该基因的蛋白质。

• 组蛋白修饰

  组蛋白的修饰可以促进或抑制基因表达。例如，组蛋白乙酰化通常会松弛 DNA，使基因更容易转录，从而促进基因表达。相反，某些类型的组蛋白甲基化可导致染色质浓缩、闭合，从而阻止基因表达。

• 非编码 RNA (ncRNA)

  这些分子，特别是 microRNA，可以与信使 RNA 结合并阻止它们翻译成蛋白质，从而充当基因表达的强大抑制因子。其他 ncRNA 可以招募修饰染色质结构的蛋白质，使基因或多或少易于表达。

值得注意的是，这些过程通常不会独立运行。它们可以在复杂的监管网络中相互作用并相互影响。了解这些表观遗传修饰及其相互作用对于了解基因表达的控制方式以及这些过程的失调如何导致癌症等疾病至关重要。

异常的表观遗传变化如何导致癌症？

表观遗传修饰在基因表达中起着至关重要的作用。当这些修饰变得异常或不适当时，它们会破坏细胞的正常功能，并可能导致癌症的发展。这种破坏可以通过多种方式发生：

• 沉默肿瘤抑制基因

  肿瘤抑制基因对于控制细胞分裂至关重要。当这些基因的启动子区域发生高甲基化时，可以将它们关闭，从而消除它们对细胞增殖的抑制作用。这可能导致细胞生长不受控制，这是癌症的一个特征。

• 激活癌基因

  低甲基化可以激活促进细胞生长的基因，即癌基因。当这些基因过度开启时，会导致细胞分裂加速，从而导致癌症。

• 改变组蛋白和染色质结构

  异常的组蛋白修饰可以改变染色质结构并导致基因的不适当激活或沉默。

• 非编码 RNA 的失调

  非编码 RNA 与 miRNA 一样，也在癌症中发挥作用。一些 miRNA（称为 onco-miR）在过度表达时会促进癌症。其他被称为肿瘤抑制 miRNA 的 miRNA 可以预防癌症。但当它们的表达减少时，可能会导致癌症进展。

与表观遗传变化相关的特定类型的癌症

几乎所有类型的癌症都在某种程度上与表观遗传变化有关。例如：

• 乳腺癌

  DNA 高甲基化经常发生在乳腺癌中，从而沉默某些抑癌基因。

• 结直肠癌

  异常甲基化模式，包括特定基因的整体低甲基化和高甲基化，与结直肠癌相关。

• 肺癌

  DNA 甲基化和组蛋白修饰变化在肺癌中都很常见。

• 白血病

  DNA 甲基化和组蛋白修饰的变化与多种类型的白血病有关。此外，某些类型的白血病与添加或删除这些表观遗传标记的酶突变有关。

• 前列腺癌

  表观遗传变化，尤其是 DNA 甲基化，与前列腺癌的发生和进展有关。

环境和生活方式因素对导致癌症的表观遗传改变的作用

众所周知，环境和生活方式因素会影响表观遗传修饰，这可能会导致癌症的发展。

• 烟草烟雾

  接触烟草烟雾会导致 DNA 甲基化变化，从而沉默肿瘤抑制基因。

• 饮食

  某些营养素可以影响表观遗传过程。例如，叶酸（B 族维生素的一种）对于细胞的生成和维持至关重要。它对于甲基化过程也是必需的。叶酸含量低的饮食可能会导致 DNA 低甲基化，从而导致癌症。

• 酒精

  长期饮酒会导致 DNA 甲基化模式异常，可能导致癌症。

• 环境毒素

  接触某些环境毒素（例如石棉）可能会导致与肺癌和间皮瘤相关的表观遗传变化。

• 年龄

  衰老与表观遗传景观的变化有关，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 miRNA 表达的改变。这些变化可能导致癌症的发展。

DNA 甲基转移酶抑制剂

阿扎胞苷和地西他滨等药物会抑制 DNA 甲基转移酶，这种酶负责在 DNA 上添加甲基。通过这样做，他们可以逆转高甲基化，从而可能开启肿瘤抑制基因。这些药物被批准用于治疗骨髓增生异常综合征，这是一种可导致白血病的骨髓疾病。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂

伏立诺他和罗米地辛等药物可抑制组蛋白脱乙酰酶，即从组蛋白中去除乙酰基的酶。这可以导致染色质结构更加开放，从而有可能允许沉默基因的重新表达。这些药物用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤。

溴结构域抑制剂

这些药物仍处于开发的早期阶段，可抑制识别乙酰化组蛋白的蛋白质。它们在某些类型的白血病和实体瘤中显示出了希望。

针对非编码 RNA 的疗法

虽然仍处于实验阶段，但旨在调节特定 miRNA 或其他 ncRNA 水平的疗法正在开发和测试中。

表观遗传学和癌症领域的最新进展和突破

最近的几项进展拓宽了我们对表观遗传学在癌症中作用的理解：

• 先进的测序技术

  测序技术的发展使得表观基因组的详细绘图成为可能，从而发现了新的表观遗传修饰及其在癌症中的作用。

• 单细胞表观基因组学

  通过检查单个细胞的表观基因组，研究人员可以了解肿瘤内的表观遗传异质性如何驱动癌症进展并影响治疗反应。

• 液体活检

  这项创新技术可以检测血液中的循环肿瘤 DNA (ctDNA)，它携带肿瘤中发现的表观遗传改变。它显示出非侵入性癌症检测、监测疾病进展和指导治疗决策的潜力。

表观遗传学在个性化癌症治疗中的未来作用

表观遗传学有望在新兴的个性化医疗领域发挥关键作用。通过了解个体肿瘤特征的特定表观遗传变化，可以针对这些变化定制治疗方法，从而有可能带来更有效、毒性更低的治疗方法。例如：

• 表观遗传分析

  这可用于指导表观遗传药物的选择。如果肿瘤具有特定的表观遗传改变，则可以选择针对该改变的药物。

• 预测治疗反应

  表观遗传标记可以帮助预测哪些患者可能对某些治疗产生反应。例如，某些甲基化模式可以预测对 DNA 甲基转移酶抑制剂的反应。

• 联合疗法

  表观遗传疗法可以与其他疗法（例如传统化疗或免疫疗法）结合使用，以提高其有效性。