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表观遗传学:我们抗击癌症的游戏规则改变者

2023 年 6 月 24 日 - 雪莉·琼斯


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遗传学领域极大地增进了我们对生命、疾病和健康的理解。然而,遗传学只是这个难题的一部分。表观遗传学最近因其在各种生物过程(包括疾病的发生和进展)中的重要作用而获得认可。通过揭示表观基因组如何与遗传密码和环境相互作用,我们希望阐明这些知识如何改变癌症的诊断、预后和治疗。

什么是表观遗传学?

表观遗传学是指不涉及潜在 DNA 序列改变的基因表达变化。表观遗传变化是正常和自然的。它们常常受到年龄、环境、生活方式和疾病状态的影响。它们可以导致身体发生特定的变化,例如细胞发育成肝脏、大脑或皮肤细胞,即使它们都具有相同的 DNA。

了解表观遗传学

  • 表观遗传变化的解释及其与遗传变化的区别

    表观遗传变化是影响基因表达而不改变潜在 DNA 序列的修饰。与遗传变化(突变)不同,这些变化不涉及 DNA 核苷酸序列的变化。相反,它们影响细胞读取基因的方式。

    将基因变化视为书中文字的改变,改变了基本的故事。另一方面,表观遗传变化可以看作是本书页边空白处的注释。它们不会改变词语,但会影响它们的解释方式,从而影响故事的理解方式。

  • 关键的表观遗传过程,例如 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA

    • DNA甲基化

      这是最常研究的表观遗传修饰。它涉及将甲基(与三个氢原子相连的碳原子,CH3)添加到 DNA 分子中,通常添加在胞嘧啶上,然后是鸟嘌呤,该点称为 CpG 位点。当甲基附着在基因中的特定位点时,它们可以阻止该基因的表达。

    • 组蛋白修饰

      细胞中的 DNA 包裹在称为组蛋白的蛋白质周围。它们一起形成一种称为染色质的结构。 DNA 的包裹方式会影响细胞是否可以读取基因。如果染色质开放且松散,则可能发生基因表达。如果它很紧,就会阻止基因表达。组蛋白修饰(例如乙酰化、甲基化和磷酸化)可以改变染色质的形状,从而调节基因表达。

    • 非编码 RNA (ncRNA)

      尽管这些分子不编码蛋白质,但它们在控制基因表达方面发挥着重要作用。研究最多的 ncRNA 类型之一是 microRNA (miRNA),这是一种微小的 RNA 链,可以与信使 RNA (mRNA) 结合,阻止它们制造蛋白质,从而影响基因表达。其他类型的 ncRNA 可以影响染色质的结构方式,从而控制哪些基因可以表达。

  • 这些过程如何影响基因表达

    • DNA甲基化

      甲基化通常起到抑制基因转录的作用。当基因因甲基化而沉默时,就像在门上贴上请勿打扰的标志一样。读取基因所需的机器收到停止继续进行的信号,因此不会产生该基因的蛋白质。

    • 组蛋白修饰

      组蛋白的修饰可以促进或抑制基因表达。例如,组蛋白乙酰化通常会松弛 DNA,使基因更容易转录,从而促进基因表达。相反,某些类型的组蛋白甲基化可导致染色质浓缩、闭合,从而阻止基因表达。

    • 非编码 RNA (ncRNA)

      这些分子,特别是 microRNA,可以与信使 RNA 结合并阻止它们翻译成蛋白质,从而充当基因表达的强大抑制因子。其他 ncRNA 可以招募修饰染色质结构的蛋白质,使基因或多或少易于表达。

    值得注意的是,这些过程通常不会独立运行。它们可以在复杂的监管网络中相互作用并相互影响。了解这些表观遗传修饰及其相互作用对于了解基因表达的控制方式以及这些过程的失调如何导致癌症等疾病至关重要。

表观遗传学和癌症发展

  • 异常的表观遗传变化如何导致癌症?

    表观遗传修饰在基因表达中起着至关重要的作用。当这些修饰变得异常或不适当时,它们会破坏细胞的正常功能,并可能导致癌症的发展。这种破坏可以通过多种方式发生:

    • 沉默肿瘤抑制基因

      肿瘤抑制基因对于控制细胞分裂至关重要。当这些基因的启动子区域发生高甲基化时,可以将它们关闭,从而消除它们对细胞增殖的抑制作用。这可能导致细胞生长不受控制,这是癌症的一个特征。

    • 激活癌基因

      低甲基化可以激活促进细胞生长的基因,即癌基因。当这些基因过度开启时,会导致细胞分裂加速,从而导致癌症。

    • 改变组蛋白和染色质结构

      异常的组蛋白修饰可以改变染色质结构并导致基因的不适当激活或沉默。

    • 非编码 RNA 的失调

      非编码 RNA 与 miRNA 一样,也在癌症中发挥作用。一些 miRNA(称为 onco-miR)在过度表达时会促进癌症。其他被称为肿瘤抑制 miRNA 的 miRNA 可以预防癌症。但当它们的表达减少时,可能会导致癌症进展。

  • 与表观遗传变化相关的特定类型的癌症

    几乎所有类型的癌症都在某种程度上与表观遗传变化有关。例如:

    • 乳腺癌

      DNA 高甲基化经常发生在乳腺癌中,从而沉默某些抑癌基因。

    • 结直肠癌

      异常甲基化模式,包括特定基因的整体低甲基化和高甲基化,与结直肠癌相关。

    • 肺癌

      DNA 甲基化和组蛋白修饰变化在肺癌中都很常见。

    • 白血病

      DNA 甲基化和组蛋白修饰的变化与多种类型的白血病有关。此外,某些类型的白血病与添加或删除这些表观遗传标记的酶突变有关。

    • 前列腺癌

      表观遗传变化,尤其是 DNA 甲基化,与前列腺癌的发生和进展有关。

  • 环境和生活方式因素对导致癌症的表观遗传改变的作用

    众所周知,环境和生活方式因素会影响表观遗传修饰,这可能会导致癌症的发展。

    • 烟草烟雾

      接触烟草烟雾会导致 DNA 甲基化变化,从而沉默肿瘤抑制基因。

    • 饮食

      某些营养素可以影响表观遗传过程。例如,叶酸(B 族维生素的一种)对于细胞的生成和维持至关重要。它对于甲基化过程也是必需的。叶酸含量低的饮食可能会导致 DNA 低甲基化,从而导致癌症。

    • 酒精

      长期饮酒会导致 DNA 甲基化模式异常,可能导致癌症。

    • 环境毒素

      接触某些环境毒素(例如石棉)可能会导致与肺癌和间皮瘤相关的表观遗传变化。

    • 年龄

      衰老与表观遗传景观的变化有关,包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 miRNA 表达的改变。这些变化可能导致癌症的发展。

表观遗传变化如何作为癌症检测的生物标志物?

生物标志物是某些疾病状态的严重程度或存在的可测量指标。表观遗传变化,例如 DNA 甲基化模式和组蛋白修饰,可能是某些类型癌症所特有的,因此可以作为潜在的生物标志物。

例如,某些基因的甲基化可以表明特定类型癌症的存在。同样,血液或其他体液中某些非编码 RNA(如 microRNA)水平的变化也可以作为潜在的癌症生物标志物。由于这些变化通常发生在疾病进展的早期,因此它们可以成为早期检测癌症的宝贵工具,有时甚至在症状出现之前。

表观遗传疗法

表观遗传治疗涉及使用药物或其他措施来纠正导致癌症的表观遗传修饰。与旨在直接杀死癌细胞的传统癌症治疗不同,表观遗传疗法旨在通过逆转异常表观遗传标记来重新编程癌细胞,从而恢复基因表达的正常控制。

针对表观遗传变化的有吸引力的方面之一是,与遗传变化不同,它们是可能可逆的。这为癌症治疗开辟了一条新途径,可以重置导致癌症的错误开关,为更有效的治疗带来希望。

癌症治疗中现有的表观遗传药物和疗法

几种表观遗传药物已被批准用于癌症治疗,还有更多药物正在临床试验中进行测试:

  • DNA 甲基转移酶抑制剂

    阿扎胞苷和地西他滨等药物会抑制 DNA 甲基转移酶,这种酶负责在 DNA 上添加甲基。通过这样做,他们可以逆转高甲基化,从而可能开启肿瘤抑制基因。这些药物被批准用于治疗骨髓增生异常综合征,这是一种可导致白血病的骨髓疾病。

  • 组蛋白脱乙酰酶抑制剂

    伏立诺他和罗米地辛等药物可抑制组蛋白脱乙酰酶,即从组蛋白中去除乙酰基的酶。这可以导致染色质结构更加开放,从而有可能允许沉默基因的重新表达。这些药物用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤。

  • 溴结构域抑制剂

    这些药物仍处于开发的早期阶段,可抑制识别乙酰化组蛋白的蛋白质。它们在某些类型的白血病和实体瘤中显示出了希望。

  • 针对非编码 RNA 的疗法

    虽然仍处于实验阶段,但旨在调节特定 miRNA 或其他 ncRNA 水平的疗法正在开发和测试中。

未来

  • 表观遗传学和癌症领域的最新进展和突破

    最近的几项进展拓宽了我们对表观遗传学在癌症中作用的理解:

    • 先进的测序技术

      测序技术的发展使得表观基因组的详细绘图成为可能,从而发现了新的表观遗传修饰及其在癌症中的作用。

    • 单细胞表观基因组学

      通过检查单个细胞的表观基因组,研究人员可以了解肿瘤内的表观遗传异质性如何驱动癌症进展并影响治疗反应。

    • 液体活检

      这项创新技术可以检测血液中的循环肿瘤 DNA (ctDNA),它携带肿瘤中发现的表观遗传改变。它显示出非侵入性癌症检测、监测疾病进展和指导治疗决策的潜力。

  • 表观遗传学在个性化癌症治疗中的未来作用

    表观遗传学有望在新兴的个性化医疗领域发挥关键作用。通过了解个体肿瘤特征的特定表观遗传变化,可以针对这些变化定制治疗方法,从而有可能带来更有效、毒性更低的治疗方法。例如:

    • 表观遗传分析

      这可用于指导表观遗传药物的选择。如果肿瘤具有特定的表观遗传改变,则可以选择针对该改变的药物。

    • 预测治疗反应

      表观遗传标记可以帮助预测哪些患者可能对某些治疗产生反应。例如,某些甲基化模式可以预测对 DNA 甲基转移酶抑制剂的反应。

    • 联合疗法

      表观遗传疗法可以与其他疗法(例如传统化疗或免疫疗法)结合使用,以提高其有效性。

睾酮通过与位于全身各个组织中的雄激素受体结合来发挥作用。然后,这种受体-激素复合物进入细胞核并与 DNA 的特定区域(称为雄激素反应元件 (ARE))结合。这种结合调节特定基因的转录,改变细胞内蛋白质的产生。这个过程被称为基因组作用。

睾酮的作用可以是直接的,即它与雄激素受体本身结合,也可以是间接的,即通过转化为其他激素。例如,睾酮可以通过 5-α 还原酶转化为二氢睾酮 (DHT)。 DHT 是一种更有效的雄激素,在前列腺和毛囊等某些组织中发挥着重要作用。或者,睾酮也可以通过芳香酶转化为雌二醇(雌激素的一种形式)。这个过程对于骨骼健康尤其重要。

除了这些基因组作用外,睾酮还可以发挥非基因组作用,这种作用速度更快,并且不涉及基因转录的变化。这些包括调节细胞信号传导途径和离子通道,导致细胞功能立即发生变化。

基因组和非基因组作用的结合使睾酮能够影响广泛的生理过程,影响肌肉生长、脂肪分布、骨骼健康、心血管健康、代谢健康等。

有用的信息

遗传学和表观遗传学有什么区别?

遗传学是指对基因、基因遗传及其在生物体物理和功能特征中的作用的研究。另一方面,表观遗传学研究由基因表达的改变而不是遗传密码本身的改变引起的生物体变化。从本质上讲,遗传学是关于 DNA 序列的,而表观遗传学是关于基因如何打开和关闭的。

表观遗传变化如何促进癌症的发展?

表观遗传变化可以通过关闭抑癌基因或激活癌基因来促进癌症的发展。当调节细胞生长和分裂的基因受到影响时,可能会导致癌症的不受控制的细胞增殖特征。

生活方式和环境因素会影响与癌症相关的表观遗传变化吗?

是的,生活方式和环境因素会影响与癌症相关的表观遗传变化。例如,吸烟和饮酒会引起DNA甲基化变化,而均衡饮食和定期锻炼可能有助于维持正常的表观遗传调节。

表观遗传变化与遗传变化有何不同?

遗传变化是指 DNA 序列的改变,例如突变,可以代代相传。另一方面,表观遗传变化不会改变潜在的 DNA 序列,而是通过 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 等机制改变基因表达模式。

DNA 甲基化和组蛋白修饰等表观遗传过程有哪些例子?

DNA 甲基化和组蛋白修饰是两个关键的表观遗传过程。 DNA 甲基化通常通过在 DNA 中添加甲基来抑制基因表达,而组蛋白修饰会改变 DNA 的结构,使其或多或少易于转录。这两个过程对于控制基因表达的时间和方式都至关重要。

我们可以使用表观遗传变化作为早期癌症检测的生物标志物吗?

是的,表观遗传变化可以用作早期癌症检测的生物标志物。 DNA 甲基化模式异常或非编码 RNA 水平改变等变化可以表明某些类型癌症的存在,即使是在早期阶段。

使用表观遗传生物标志物进行癌症检测有哪些优点和局限性?

使用表观遗传生物标志物进行癌症检测的主要优点是早期诊断的潜力。然而,其局限性包括一些表观遗传变化可能出现在不同的疾病甚至健康个体中,这可能会使解释变得复杂。此外,标准化检测这些变化的技术可能具有挑战性。

表观遗传学疗法如何应用于癌症治疗?

表观遗传疗法旨在通过逆转异常表观遗传标记来重新编程癌细胞,从而恢复基因表达的正常控制。它针对表观遗传变化的可逆性,为癌症治疗提供了新途径。

用于癌症治疗的现有表观遗传药物和疗法有哪些?

几种表观遗传药物已被批准用于癌症治疗,包括阿扎胞苷和地西他滨等 DNA 甲基转移酶抑制剂,以及伏立诺他和罗米地辛等组蛋白脱乙酰酶抑制剂。

使用表观遗传疗法治疗癌症有哪些潜在的好处和挑战?

表观遗传学治疗癌症的潜在好处包括靶向治疗和恢复正常基因表达的潜力。然而,挑战包括潜在的副作用、癌细胞对表观遗传药物产生耐药性的风险以及表观基因组的复杂性。

表观遗传学和癌症领域最近有哪些进展和突破?

表观遗传学和癌症领域的最新进展包括测序技术的发展、单细胞表观基因组学的出现以及液体活检的引入,所有这些都拓宽了我们对表观遗传学在癌症中作用的理解。

对表观遗传学的理解如何导致个性化癌症治疗?

表观遗传学可以根据个体特定的表观遗传改变指导表观遗传药物的选择,从而实现个性化的癌症治疗。表观遗传标记还可以帮助预测治疗反应,并可以与其他治疗结合使用以提高其有效性。

了解表观遗传学有助于形成潜在的癌症预防策略吗?

了解表观遗传学可以通过识别可以预防或减缓导致癌症的表观遗传变化的生活方式改变来帮助形成潜在的癌症预防策略。这可能涉及促进健康的生活习惯,例如均衡饮食和定期锻炼,这有助于维持正常的表观遗传调节。此外,定期筛查高危个体的某些表观遗传变化可以实现更早干预和更有效的预防。

与癌症相关的表观遗传学领域的未来前景是什么?

与癌症相关的表观遗传学领域的未来前景是充满希望的。随着我们理解的加深,我们可以期待更多的个性化治疗、改进的早期检测技术以及基于生活方式改变的有效预防策略。此外,先进测序技术和液体活检等突破,以及单细胞表观基因组学的发展,正在为该领域的创新研究和应用铺平道路。

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