Epigenética: uma virada de jogo em nossa batalha contra o câncer

Explicação das mudanças epigenéticas e como elas diferem das mudanças genéticas

Alterações epigenéticas são modificações que afetam a expressão gênica sem alterar a sequência de DNA subjacente. Essas alterações, ao contrário das alterações genéticas (mutações), não envolvem uma alteração na sequência de nucleotídeos do DNA. Em vez disso, eles afetam a maneira como as células leem os genes.

Pense nas mudanças genéticas como alterações nas palavras de um livro, alterando a história fundamental. As mudanças epigenéticas, por outro lado, podem ser vistas como notas na margem do livro. Eles não mudam as palavras, mas afetam como elas são interpretadas e, portanto, como a história é compreendida.

Principais processos epigenéticos, como metilação do DNA, modificação de histonas e RNAs não codificantes

• Metilação do DNA

  Esta é a modificação epigenética mais comumente estudada. Envolve a adição de um grupo metil (um átomo de carbono ligado a três átomos de hidrogênio, CH3) à molécula de DNA, normalmente em uma citosina seguida por uma guanina, um ponto conhecido como sítio CpG. Quando os grupos metil se ligam a um ponto específico em um gene, eles podem impedir que o gene seja expresso.

• Modificação de histonas

  O DNA nas células é enrolado em proteínas chamadas histonas. Juntos, eles formam uma estrutura chamada cromatina. A maneira como o DNA é embrulhado pode afetar se os genes podem ser lidos pela célula. Se a cromatina estiver aberta e solta, pode ocorrer expressão gênica. Se estiver apertado, pode impedir a expressão do gene. As modificações das histonas, como acetilação, metilação e fosforilação, podem alterar a forma da cromatina e, assim, regular a expressão gênica.

• RNAs não codificantes (ncRNAs)

  Embora essas moléculas não codifiquem proteínas, elas desempenham papéis significativos no controle da expressão gênica. Um dos tipos de ncRNA mais estudados é o microRNA (miRNA), pequenos filamentos de RNA que podem se ligar a RNAs mensageiros (mRNAs), impedindo-os de produzir proteínas e, assim, influenciar a expressão gênica. Outros tipos de ncRNAs podem influenciar a forma como a cromatina é estruturada, controlando assim quais genes são acessíveis para expressão.

Como esses processos influenciam a expressão gênica

• Metilação do DNA

  A metilação normalmente age para reprimir a transcrição do gene. Quando um gene é silenciado pela metilação, é como colocar um sinal de não perturbe em uma porta. O maquinário necessário para ler o gene recebe o sinal para não prosseguir e, portanto, a proteína do gene não é produzida.

• Modificação de histonas

  As modificações nas histonas podem encorajar ou desencorajar a expressão gênica. Por exemplo, a acetilação de histonas geralmente afrouxa o DNA e torna os genes mais acessíveis para a transcrição, promovendo a expressão gênica. Em contraste, certos tipos de metilação de histonas podem levar a cromatina condensada e fechada, o que pode impedir a expressão gênica.

• RNAs não codificantes (ncRNAs)

  Essas moléculas, principalmente os microRNAs, podem se ligar aos RNAs mensageiros e impedir que sejam traduzidos em proteínas, agindo assim como poderosos repressores da expressão gênica. Outros ncRNAs podem recrutar proteínas que modificam a estrutura da cromatina, tornando os genes mais ou menos acessíveis para expressão.

É importante observar que esses processos muitas vezes não agem de forma independente. Eles podem interagir e influenciar uns aos outros em uma complexa teia de regulação. Compreender essas modificações epigenéticas e sua interação é essencial para avaliar como a expressão gênica é controlada e como a desregulação desses processos pode contribuir para doenças como o câncer.

Como as alterações epigenéticas anormais podem levar ao câncer?

Modificações epigenéticas desempenham um papel crucial na expressão gênica. Quando essas modificações se tornam anormais ou inadequadas, elas podem interromper o funcionamento normal das células e potencialmente levar ao desenvolvimento de câncer. Essa interrupção pode ocorrer de várias maneiras:

• Silenciando Genes Supressores de Tumores

  Os genes supressores de tumor são cruciais para manter a divisão celular sob controle. Quando ocorre hipermetilação na região promotora desses genes, ela pode desligá-los, eliminando assim seu efeito inibitório na proliferação celular. Isso pode resultar em crescimento celular descontrolado, uma característica do câncer.

• Ativando Oncogenes

  A hipometilação pode ativar genes que promovem o crescimento celular, conhecidos como oncogenes. Quando esses genes são ativados excessivamente, pode levar à divisão celular acelerada, levando ao câncer.

• Alterando Histonas e Estrutura da Cromatina

  Modificações aberrantes de histonas podem alterar a estrutura da cromatina e levar à ativação inadequada ou ao silenciamento de genes.

• Desregulação de RNAs não codificantes

  Os RNAs não codificantes, como os miRNAs, também desempenham um papel no câncer. Alguns miRNAs, conhecidos como onco-miRs, podem promover câncer quando superexpressos. Outros, conhecidos como miRNAs supressores de tumor, podem prevenir o câncer. Mas quando sua expressão é reduzida, pode levar à progressão do câncer.

Tipos específicos de câncer ligados a alterações epigenéticas

Quase todos os tipos de câncer têm sido associados a alterações epigenéticas em algum grau. Por exemplo:

• Câncer de mama

  A hipermetilação do DNA geralmente ocorre no câncer de mama, silenciando certos genes supressores de tumor.

• Câncer colorretal

  Padrões anormais de metilação, incluindo hipometilação global e hipermetilação de genes específicos, estão associados ao câncer colorretal.

• Câncer de pulmão

  Tanto a metilação do DNA quanto as mudanças na modificação das histonas são frequentemente observadas no câncer de pulmão.

• Leucemia

  Alterações na metilação do DNA e modificações nas histonas estão ligadas a vários tipos de leucemia. Além disso, certos tipos de leucemia estão associados a mutações em enzimas que adicionam ou removem essas marcas epigenéticas.

• Câncer de próstata

  Alterações epigenéticas, especialmente a metilação do DNA, estão associadas ao desenvolvimento e progressão do câncer de próstata.

Papel dos Fatores Ambientais e de Estilo de Vida nas Alterações Epigenéticas que Levam ao Câncer

Fatores ambientais e de estilo de vida são conhecidos por influenciar modificações epigenéticas, que podem potencialmente contribuir para o desenvolvimento do câncer.

• Fumo do tabaco

  A exposição à fumaça do tabaco pode levar a alterações na metilação do DNA que silenciam os genes supressores de tumor.

• Dieta

  Certos nutrientes podem afetar os processos epigenéticos. Por exemplo, o folato, um tipo de vitamina B, é fundamental para a produção e manutenção das células. Também é necessário para o processo de metilação. Uma dieta pobre em folato pode levar à hipometilação do DNA, o que pode contribuir para o câncer.

• Álcool

  O consumo prolongado de álcool pode levar a padrões anormais de metilação do DNA, potencialmente contribuindo para o câncer.

• Toxinas Ambientais

  A exposição a certas toxinas ambientais, como o amianto, pode resultar em alterações epigenéticas ligadas ao câncer de pulmão e ao mesotelioma.

• Idade

  O envelhecimento está associado a mudanças na paisagem epigenética, incluindo alterações na metilação do DNA, modificações de histonas e expressão de miRNA. Essas mudanças podem contribuir para o desenvolvimento do câncer.

Inibidores de DNA Metiltransferase

Drogas como azacitidina e decitabina inibem as metiltransferases do DNA, as enzimas responsáveis pela adição de grupos metil ao DNA. Ao fazer isso, eles podem reverter a hipermetilação, potencialmente ligando os genes supressores de tumor. Esses medicamentos são aprovados para uso na síndrome mielodisplásica, um distúrbio da medula óssea que pode levar à leucemia.

Inibidores da Histona Desacetilase

Drogas como vorinostat e romidepsina inibem as histonas desacetilases, enzimas que removem os grupos acetil das histonas. Isso pode levar a uma estrutura de cromatina mais aberta, potencialmente permitindo a reexpressão de genes silenciados. Essas drogas são usadas no linfoma cutâneo de células T.

Inibidores de Bromodomínio

Essas drogas, que ainda estão em estágio inicial de desenvolvimento, inibem proteínas que reconhecem histonas acetiladas. Eles se mostraram promissores em certos tipos de leucemia e tumores sólidos.

Terapias direcionadas a RNAs não codificantes

Embora ainda em fase experimental, terapias destinadas a modular os níveis de miRNAs específicos ou outros ncRNAs estão sendo desenvolvidas e testadas.

Recentes Avanços e Descobertas no Campo da Epigenética e do Câncer

Vários avanços recentes ampliaram nossa compreensão do papel da epigenética no câncer:

• Tecnologias Avançadas de Sequenciamento

  Desenvolvimentos em tecnologias de sequenciamento permitiram o mapeamento detalhado do epigenoma, levando à descoberta de novas modificações epigenéticas e seus papéis no câncer.

• Epigenômica Unicelular

  Ao examinar os epigenomas de células individuais, os pesquisadores podem entender como a heterogeneidade epigenética dentro de um tumor pode levar à progressão do câncer e afetar a resposta ao tratamento.

• Biópsia Líquida

  Essa técnica inovadora permite a detecção do DNA tumoral circulante (ctDNA) na corrente sanguínea, que carrega as alterações epigenéticas encontradas no tumor. Ele mostra potencial para detecção não invasiva de câncer, monitoramento da progressão da doença e orientação de decisões de tratamento.

O futuro papel da epigenética no tratamento personalizado do câncer

A epigenética está prestes a desempenhar um papel fundamental no crescente campo da medicina personalizada. Ao compreender as mudanças epigenéticas específicas que caracterizam o tumor de um indivíduo, os tratamentos podem ser adaptados para direcionar essas mudanças, potencialmente levando a terapias mais eficazes e menos tóxicas. Por exemplo:

• Perfil epigenético

  Isso poderia ser usado para orientar a seleção de drogas epigenéticas. Se um tumor tem uma alteração epigenética específica, um medicamento direcionado a essa alteração pode ser escolhido.

• Prevendo a resposta ao tratamento

  Marcadores epigenéticos podem ajudar a prever quais pacientes provavelmente responderão a certos tratamentos. Por exemplo, certos padrões de metilação podem prever a resposta aos inibidores da DNA metiltransferase.

• Terapias combinadas

  As terapias epigenéticas podem ser usadas em combinação com outros tratamentos, como quimioterapia tradicional ou imunoterapia, para aumentar sua eficácia.