24 de junio de 2023 - Shelly Jones
El campo de la genética ha avanzado mucho en nuestra comprensión de la vida, la enfermedad y la salud. Sin embargo, la genética solo forma parte del rompecabezas. La epigenética ha ganado reconocimiento recientemente por su importante papel en varios procesos biológicos, incluido el inicio y la progresión de la enfermedad. Al descubrir cómo nuestro epigenoma interactúa con nuestro código genético y el medio ambiente, esperamos arrojar luz sobre cómo este conocimiento podría transformar el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento del cáncer.
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La epigenética se refiere a los cambios en la expresión génica que no implican alteraciones en la secuencia de ADN subyacente. Los cambios epigenéticos son normales y naturales. A menudo están influenciados por la edad, el medio ambiente, el estilo de vida y el estado de la enfermedad. Pueden conducir a cambios específicos en el cuerpo, como células que se desarrollan en un hígado, cerebro o células de la piel, aunque todas tengan el mismo ADN.
Los cambios epigenéticos son modificaciones que afectan la expresión génica sin alterar la secuencia de ADN subyacente. Estos cambios, a diferencia de los cambios genéticos (mutaciones), no implican un cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN. En cambio, afectan la forma en que las células leen los genes.
Piense en los cambios genéticos como alteraciones en las palabras de un libro, alterando la historia fundamental. Los cambios epigenéticos, por otro lado, pueden verse como notas al margen del libro. No cambian las palabras, pero afectan cómo se interpretan y, por lo tanto, cómo se entiende la historia.
Esta es la modificación epigenética más estudiada. Implica la adición de un grupo metilo (un átomo de carbono unido a tres átomos de hidrógeno, CH3) a la molécula de ADN, generalmente en una citosina seguida de una guanina, un lugar conocido como sitio CpG. Cuando los grupos metilo se unen a un punto particular en un gen, pueden evitar que el gen se exprese.
El ADN de las células está envuelto alrededor de proteínas llamadas histonas. Juntos, forman una estructura llamada cromatina. La forma en que se envuelve el ADN puede afectar si la célula puede leer los genes. Si la cromatina está abierta y suelta, puede ocurrir la expresión génica. Si está apretado, puede prevenir la expresión génica. Las modificaciones de las histonas, como la acetilación, la metilación y la fosforilación, pueden cambiar la forma de la cromatina y, por lo tanto, regular la expresión génica.
Aunque estas moléculas no codifican proteínas, juegan un papel importante en el control de la expresión génica. Uno de los tipos de ncRNA más estudiados es el microRNA (miRNA), pequeñas hebras de RNA que pueden unirse a los RNA mensajeros (mRNA), evitar que produzcan proteínas y, por lo tanto, influir en la expresión génica. Otros tipos de ncRNA pueden influir en la forma en que se estructura la cromatina, controlando así qué genes son accesibles para la expresión.
La metilación normalmente actúa para reprimir la transcripción de genes. Cuando un gen es silenciado por la metilación, es como poner un cartel de no molestar en una puerta. La maquinaria necesaria para leer el gen recibe la señal de no proceder y, por lo tanto, la proteína del gen no se produce.
Las modificaciones de las histonas pueden fomentar o desalentar la expresión génica. Por ejemplo, la acetilación de histonas a menudo afloja el ADN y hace que los genes sean más accesibles para la transcripción, promoviendo la expresión génica. Por el contrario, ciertos tipos de metilación de histonas pueden conducir a cromatina cerrada y condensada, lo que puede prevenir la expresión génica.
Estas moléculas, en particular los microARN, pueden unirse a los ARN mensajeros y evitar que se traduzcan en proteínas, actuando así como poderosos represores de la expresión génica. Otros ncRNA pueden reclutar proteínas que modifican la estructura de la cromatina, haciendo que los genes sean más o menos accesibles para la expresión.
Es importante tener en cuenta que estos procesos a menudo no actúan de forma independiente. Pueden interactuar e influirse mutuamente en una compleja red de regulación. Comprender estas modificaciones epigenéticas y su interacción es esencial para apreciar cómo se controla la expresión génica y cómo la desregulación de estos procesos puede contribuir a enfermedades como el cáncer.
Las modificaciones epigenéticas juegan un papel crucial en la expresión génica. Cuando estas modificaciones se vuelven anormales o inapropiadas, pueden alterar el funcionamiento normal de las células y conducir potencialmente al desarrollo de cáncer. Esta interrupción puede ocurrir de varias maneras:
Los genes supresores de tumores son cruciales para mantener bajo control la división celular. Cuando se produce hipermetilación en la región promotora de estos genes, puede apagarlos, eliminando así su efecto inhibidor sobre la proliferación celular. Esto puede resultar en un crecimiento celular descontrolado, una característica del cáncer.
La hipometilación puede activar genes que promueven el crecimiento celular, conocidos como oncogenes. Cuando estos genes se activan en exceso, pueden conducir a una división celular acelerada que conduce al cáncer.
Las modificaciones aberrantes de las histonas pueden alterar la estructura de la cromatina y provocar la activación inapropiada o el silenciamiento de los genes.
Los ARN no codificantes, como los miARN, también juegan un papel en el cáncer. Algunos miARN, conocidos como onco-miR, pueden promover el cáncer cuando se sobreexpresan. Otros, conocidos como miARN supresores de tumores, pueden prevenir el cáncer. Pero cuando se reduce su expresión, puede conducir a la progresión del cáncer.
Casi todos los tipos de cáncer se han relacionado hasta cierto punto con cambios epigenéticos. Por ejemplo:
La hipermetilación del ADN a menudo ocurre en el cáncer de mama, silenciando ciertos genes supresores de tumores.
Los patrones de metilación anormales, incluida la hipometilación global y la hipermetilación de genes específicos, están asociados con el cáncer colorrectal.
Tanto la metilación del ADN como los cambios en la modificación de las histonas se observan con frecuencia en el cáncer de pulmón.
Los cambios en la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas están relacionados con varios tipos de leucemia. Además, ciertos tipos de leucemia están asociados con mutaciones en enzimas que agregan o eliminan estas marcas epigenéticas.
Los cambios epigenéticos, especialmente la metilación del ADN, están asociados con el desarrollo y la progresión del cáncer de próstata.
Se sabe que los factores ambientales y de estilo de vida influyen en las modificaciones epigenéticas, que pueden contribuir potencialmente al desarrollo del cáncer.
La exposición al humo del tabaco puede provocar cambios en la metilación del ADN que silencian los genes supresores de tumores.
Ciertos nutrientes pueden afectar los procesos epigenéticos. Por ejemplo, el folato, un tipo de vitamina B, es fundamental para producir y mantener las células. También es necesario para el proceso de metilación. Una dieta baja en folato puede conducir a la hipometilación del ADN, lo que podría contribuir al cáncer.
El consumo prolongado de alcohol puede conducir a patrones anormales de metilación del ADN, lo que podría contribuir al cáncer.
La exposición a ciertas toxinas ambientales, como el asbesto, puede provocar cambios epigenéticos relacionados con el cáncer de pulmón y el mesotelioma.
El envejecimiento está asociado con cambios en el panorama epigenético, incluidas alteraciones en la metilación del ADN, modificaciones de histonas y expresión de miARN. Estos cambios pueden contribuir al desarrollo del cáncer.
Un biomarcador es un indicador medible de la gravedad o presencia de algún estado de enfermedad. Los cambios epigenéticos, como los patrones de metilación del ADN y las modificaciones de las histonas, pueden ser específicos de ciertos tipos de cáncer y, por lo tanto, servir como biomarcadores potenciales.
Por ejemplo, la metilación de ciertos genes puede indicar la presencia de tipos específicos de cáncer. De manera similar, los cambios en los niveles de ciertos ARN no codificantes (como los microARN) en la sangre u otros fluidos corporales también pueden actuar como biomarcadores potenciales del cáncer. Debido a que estos cambios a menudo ocurren temprano en la progresión de la enfermedad, pueden ser herramientas valiosas para la detección temprana del cáncer, a veces incluso antes de que aparezcan los síntomas.
La terapia epigenética implica el uso de medicamentos u otras medidas para corregir las modificaciones epigenéticas que contribuyen al cáncer. A diferencia de los tratamientos contra el cáncer tradicionales que tienen como objetivo matar las células cancerosas directamente, las terapias epigenéticas tienen como objetivo reprogramar las células cancerosas revirtiendo las marcas epigenéticas anormales, restaurando así el control normal de la expresión génica.
Uno de los aspectos atractivos de abordar los cambios epigenéticos es que, a diferencia de los cambios genéticos, son potencialmente reversibles. Esto abre una nueva vía para el tratamiento del cáncer, en la que los interruptores defectuosos que contribuyen al cáncer pueden restablecerse, lo que ofrece la esperanza de tratamientos más efectivos.
Ya se han aprobado varios medicamentos epigenéticos para el tratamiento del cáncer, y muchos más se están probando en ensayos clínicos:
Los medicamentos como la azacitidina y la decitabina inhiben las ADN metiltransferasas, las enzimas responsables de agregar grupos metilo al ADN. Al hacerlo, pueden revertir la hipermetilación, lo que podría activar genes supresores de tumores. Estos medicamentos están aprobados para su uso en el síndrome mielodisplásico, un trastorno de la médula ósea que puede provocar leucemia.
Fármacos como el vorinostat y la romidepsina inhiben las histonas desacetilasas, enzimas que eliminan los grupos acetilo de las histonas. Esto puede conducir a una estructura de cromatina más abierta, lo que podría permitir la reexpresión de genes silenciados. Estos medicamentos se usan en el linfoma cutáneo de células T.
Estos fármacos, que aún se encuentran en las primeras etapas de desarrollo, inhiben las proteínas que reconocen las histonas acetiladas. Se han mostrado prometedores en ciertos tipos de leucemia y tumores sólidos.
Si bien aún se encuentran en gran parte en etapas experimentales, se están desarrollando y probando terapias diseñadas para modular los niveles de miRNA específicos u otros ncRNA.
Varios avances recientes han ampliado nuestra comprensión del papel de la epigenética en el cáncer:
Los avances en las tecnologías de secuenciación han permitido realizar un mapeo detallado del epigenoma, lo que ha llevado al descubrimiento de modificaciones epigenéticas novedosas y sus funciones en el cáncer.
Al examinar los epigenomas de células individuales, los investigadores pueden comprender cómo la heterogeneidad epigenética dentro de un tumor podría impulsar la progresión del cáncer y afectar la respuesta al tratamiento.
Esta innovadora técnica permite la detección del ADN tumoral circulante (ctDNA) en el torrente sanguíneo, que porta las alteraciones epigenéticas encontradas en el tumor. Muestra potencial para la detección no invasiva del cáncer, el seguimiento de la progresión de la enfermedad y la orientación de las decisiones de tratamiento.
La epigenética está preparada para desempeñar un papel clave en el floreciente campo de la medicina personalizada. Al comprender los cambios epigenéticos específicos que caracterizan el tumor de un individuo, los tratamientos se pueden adaptar para abordar esos cambios, lo que podría conducir a terapias más efectivas y menos tóxicas. Por ejemplo:
Esto podría usarse para guiar la selección de fármacos epigenéticos. Si un tumor tiene una alteración epigenética específica, se podría elegir un fármaco dirigido a esa alteración.
Los marcadores epigenéticos podrían ayudar a predecir qué pacientes es probable que respondan a ciertos tratamientos. Por ejemplo, ciertos patrones de metilación pueden predecir la respuesta a los inhibidores de la ADN metiltransferasa.
Las terapias epigenéticas podrían usarse en combinación con otros tratamientos, como la quimioterapia tradicional o la inmunoterapia, para aumentar su eficacia.
La testosterona ejerce sus efectos uniéndose a los receptores de andrógenos, que se encuentran en varios tejidos del cuerpo. Este complejo receptor-hormona luego ingresa al núcleo de la célula y se une a regiones específicas del ADN, llamadas elementos sensibles a los andrógenos (ARE, por sus siglas en inglés). Esta unión regula la transcripción de genes específicos, alterando la producción de proteínas dentro de la célula. Este proceso se conoce como acción genómica.
Los efectos de la testosterona pueden ser directos, lo que significa que se une a los receptores de andrógenos, o indirectos, a través de su conversión en otras hormonas. Por ejemplo, la testosterona puede convertirse en dihidrotestosterona (DHT) mediante la enzima 5-alfa reductasa. DHT es un andrógeno más potente y juega un papel importante en ciertos tejidos como la próstata y los folículos pilosos. Alternativamente, la testosterona también se puede convertir en estradiol, una forma de estrógeno, por la enzima aromatasa. Este proceso es particularmente importante en la salud ósea.
Además de estas acciones genómicas, la testosterona también puede ejercer acciones no genómicas, que son más rápidas y no implican cambios en la transcripción de genes. Estos incluyen la modulación de las vías de señalización celular y los canales iónicos, lo que lleva a cambios inmediatos en la función celular.
Esta combinación de acciones genómicas y no genómicas permite que la testosterona influya en una amplia gama de procesos fisiológicos, lo que afecta el crecimiento muscular, la distribución de grasa, la salud ósea, la salud cardiovascular, la salud metabólica y más.
La genética se refiere al estudio de los genes, su herencia y su papel en los rasgos físicos y funcionales de un organismo. La epigenética, por otro lado, estudia los cambios en los organismos causados por la modificación de la expresión génica en lugar de la alteración del código genético en sí. Esencialmente, mientras que la genética se trata de la secuencia de ADN, la epigenética se trata de cómo se activan y desactivan los genes.
Los cambios epigenéticos pueden contribuir al desarrollo del cáncer al desactivar genes supresores de tumores o activar oncogenes. Cuando los genes que regulan el crecimiento y la división celular se ven afectados, puede conducir a la proliferación celular descontrolada característica del cáncer.
Sí, el estilo de vida y los factores ambientales pueden influir en los cambios epigenéticos relacionados con el cáncer. Por ejemplo, fumar y el consumo de alcohol pueden inducir cambios en la metilación del ADN, mientras que una dieta equilibrada y el ejercicio regular pueden ayudar a mantener una regulación epigenética normal.
Los cambios genéticos se refieren a alteraciones en la secuencia de ADN, como mutaciones, que pueden transmitirse de generación en generación. Los cambios epigenéticos, por otro lado, no alteran la secuencia de ADN subyacente, sino que modifican los patrones de expresión génica a través de mecanismos como la metilación del ADN, la modificación de histonas y los ARN no codificantes.
La metilación del ADN y la modificación de histonas son dos procesos epigenéticos clave. La metilación del ADN normalmente reprime la expresión génica al agregar grupos metilo al ADN, mientras que la modificación de las histonas altera la estructura del ADN, haciéndolo más o menos accesible para la transcripción. Ambos procesos son cruciales para controlar cuándo y cómo se expresan los genes.
Sí, los cambios epigenéticos se pueden usar como biomarcadores para la detección temprana del cáncer. Cambios como patrones anormales de metilación del ADN o niveles alterados de ARN no codificantes pueden indicar la presencia de ciertos tipos de cáncer, incluso en etapas tempranas.
La principal ventaja de utilizar biomarcadores epigenéticos para la detección del cáncer es la posibilidad de un diagnóstico precoz. Sin embargo, las limitaciones incluyen el hecho de que algunos cambios epigenéticos pueden verse en diferentes enfermedades o incluso en individuos sanos, lo que puede complicar la interpretación. Además, las técnicas de estandarización para detectar estos cambios pueden ser un desafío.
La terapia epigenética tiene como objetivo reprogramar las células cancerosas al revertir las marcas epigenéticas anormales, restaurando así el control normal de la expresión génica. Se dirige a la naturaleza reversible de los cambios epigenéticos, ofreciendo una nueva vía para el tratamiento del cáncer.
Se han aprobado varios medicamentos epigenéticos para el tratamiento del cáncer, incluidos los inhibidores de la ADN metiltransferasa, como la azacitidina y la decitabina, y los inhibidores de la histona desacetilasa, como el vorinostat y la romidepsina.
Los beneficios potenciales de la terapia epigenética para el cáncer incluyen el tratamiento dirigido y el potencial para restaurar la expresión génica normal. Sin embargo, los desafíos incluyen posibles efectos secundarios, el riesgo de que las células cancerosas se vuelvan resistentes a los medicamentos epigenéticos y la naturaleza compleja del epigenoma.
Los avances recientes en el campo de la epigenética y el cáncer incluyen desarrollos en tecnologías de secuenciación, el advenimiento de la epigenómica unicelular y la introducción de la biopsia líquida, todo lo cual ha ampliado nuestra comprensión del papel de la epigenética en el cáncer.
La epigenética puede conducir a un tratamiento personalizado del cáncer al guiar la selección de medicamentos epigenéticos en función de las alteraciones epigenéticas específicas de un individuo. Los marcadores epigenéticos también podrían ayudar a predecir la respuesta al tratamiento y se pueden usar en combinación con otros tratamientos para aumentar su eficacia.
La comprensión de la epigenética puede ayudar a formar posibles estrategias de prevención contra el cáncer mediante la identificación de modificaciones en el estilo de vida que pueden prevenir o retrasar los cambios epigenéticos que conducen al cáncer. Esto podría implicar la promoción de hábitos de vida saludables, como una dieta equilibrada y ejercicio regular, que ayuden a mantener una regulación epigenética normal. Además, la detección regular de ciertos cambios epigenéticos en individuos en riesgo podría permitir una intervención más temprana y una prevención más efectiva.
Las perspectivas futuras en el campo de la epigenética en relación con el cáncer son prometedoras. A medida que nuestra comprensión se profundice, podemos esperar tratamientos más personalizados, mejores técnicas de detección temprana y estrategias de prevención efectivas basadas en la modificación del estilo de vida. Además, los avances como las tecnologías de secuenciación avanzada y las biopsias líquidas, junto con los avances en la epigenómica unicelular, están allanando el camino para la investigación y las aplicaciones innovadoras en este campo.
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